小兒族群的藥動學試驗基準

 

 

Guidance for Pediatric Pharmacokinetic Studies

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

行政院衛生署

中華民國九十一年七月

序言

 

世界各醫藥先進國家，為確保上市藥品之安全及有效性，均明文規定應有足夠之動物試驗、安全性試驗及人體臨床試驗為依據，證明該藥品安全及有效後始得核准上市。

 

醫療法於七十五年十一月二十四日公布施行後，本署藥政處負責受理新藥臨床試驗申請案件，迄今已十餘載，並自七十五年起鑑於各醫院、醫師、藥商等申請新藥臨床試驗時，對現有申請程序、相關法規、檢附之資料、計畫書之內容及試驗之進行等尚有疑義，乃持續編印「藥品臨床試驗申請須知」乙書供參。復因應八十二年二月三日中美保護智慧財產權諮商會議，於八十二年七月七日公告新藥監視制度，辦理新藥查驗登記須檢附國內臨床試驗報告，作為藥品查驗登記審核依據，以取代個別公立醫院進藥試驗。並於八十五年公告「藥品優良臨床試驗規範(GCP)」。

八十六年行政院公布「加強生物技術產業推動方案」，本署配合推動方案，制定新藥研發相關基準，至今已陸續公告「藥品非臨床試驗安全性規範」、「藥品非臨床試驗優良操作規範」、「藥品臨床試驗一般基準」、「核醫放射性藥品臨床試驗基準」、「心血管治療藥品臨床試驗基準」、「感染症治療藥品臨床試驗基準」、「癌症治療藥品臨床試驗基準」、「內分泌及新陳代謝治療藥品臨床試驗基準」、「肝功能不全病患的藥動學試驗基準」、「年老病患的藥品臨床試驗基準」及「植物抽取新藥臨床試驗基準」，期使上述基準之制定能使法規更完善，以促產業發展。

 

本基準係針對進行小兒族群的藥動學臨床試驗時，所需注意之一般事項加以整理而成此，冀望此基準之公布，能提供醫藥界或學術研究單位進行小兒族群的藥動學試驗者參考，以提昇國內臨床試驗水準。

 

 

 

衛生署藥政處

中華民國九十一年七月

目錄

 

第一章、                前言--------------------------------------------------------------------  4

第二章、                背景--------------------------------------------------------------------  6

第三章、                臨床試驗設計--------------------------------------------------------  9

第四章、                方法--------------------------------------------------------------------- 10

第五章、                標示--------------------------------------------------------------------- 13

第六章、                倫理考量--------------------------------------------------------------- 14

參考文獻--------------------------------------------------------------------------------- 15

中英文名稱對照表--------------------------------------------------------------------- 16

 

第一章、              前言

 

本基準的目的是協助試驗委託者如何執行小兒族群(pediatric population)藥動學試驗，並強調執行此類試驗的一般考量，以便藥品可被標示為小兒使用(pediatric use)。

 

以下方式提供數種證據，以支持安全且有效地在兒童身上使用的方法，包括：(1)在特定小兒族群上執行與成人適應症不同之適當且控制良好 (well-controlled) 的臨床試驗，(2)在特定小兒族群上執行與成人適應症相同之適當且控制良好的臨床試驗，(3)當充分證據顯示，疾病的發展與療效之評估，在小兒與成人族群上相似，因此可將藥品之成人有效性資料外插至小兒族群，在上述條件下，毋須執行額外的臨床試驗。如果用第三種方法，則通常需要藥動學資料，以提供小兒族群適當的給藥建議，所以適當的給藥劑量可以使成人與小兒的全身性暴露量(systemic exposure)相當。若懷疑小兒族群的濃度與反應相關性的數據與成人不同，則可能需要執行小兒族群的藥動藥效學試驗。在第三種方法之下，其他可以支持藥品在小兒族群病患的安全性試驗的結果，也可作為重要的參考。

 

廣泛而言，本基準著重於藥動學資料，以便選擇小兒族群合適的劑量，假設疾病之發展與劑量-反應關係(dose-response relationship)在小兒族群與成人十分類似，則可將成人數據外插應用於小兒族群。本基準不提供：(1)用控制(controlled)或非控制(uncontrolled)的試驗以建立小兒族群的藥品安全性與有效性的方法，(2)如何決定疾病之發展與藥品的作用在成人與小兒族群是否具有類似的標準，(3)如何執行藥效學試驗以建立藥效及毒性之劑量(濃度)-反應關係。

 

本基準中小兒族群的定義為：

新生兒(neonate)：出生至1個月

嬰兒(infant)：1個月至2歲

兒童(children)：2至12歲

青少年(adolescent)：12至未滿16歲

16歲或以上者，其藥動學與成人類似。

第二章、背景

 

藥動學是描述藥品被身體所處理的情形。藥動學測量數值如曲線下面積(area under the curve, AUC)，最高濃度（concentration at the maximum, Cmax）與從這些測量數值衍生計算的參數如清除率(clearance)、半衰期(half-life)、分佈體積(volume of distribution)等，反映出藥品在體內的吸收(absorption, 簡稱A)、分佈(distribution, 簡稱D)與排除(elimination, 簡稱E)。藥品可以原態藥品排泄(excretion)或代謝(metabolism, 簡稱M)成為一種、多種、具活性、不具活性的代謝物排除出體外。此全部過程通常稱為「ADME」，它掌管了藥品給予後，藥品及其代謝物的全身性暴露量。全身性暴露量是由血漿中藥品(代謝物)的濃度表示，通常與劑量、療效及不良作用有關。所有藥品皆表現出藥動學測量數值(參數) 個體間(inter-individual)、個體內(intra-individual)的變異數(variance)，變異數有時可能相當大。在小兒族群，生長與發育會改變影響ADME，也會影響藥動學測量數值(參數)的改變。為了達到與成人相近而有效安全的曲線下面積、最高濃度數值，必要時須評估在各年齡層中小兒用藥族群的藥動學。若生長與發育快速進行時，為了維持穩定的藥品全身性暴露量，必要時病患須隨時間而調整劑量。在計劃小兒族群藥動學試驗時有幾個方向特別重要：

 

一、吸收(Absorption)

小兒族群的發育會影響藥品吸收，包括胃酸、胃腸排空速率、吸收表面積、負責主動將藥品運送通過胃腸黏膜的酵素系統、胃腸通透性、膽功能(biliary function)等。同樣的，皮膚、肌肉、脂肪(包括水含量和血管化程度)的發育改變，也會影響藥品經肌肉、皮下或經皮吸收。

二、分佈(Distribution)

藥品的分佈會被身體的組成所影響，例如全身水份和脂肪組織的改變，不一定隨全身體重而成比例改變。隨生長與發育而改變身體組成所造成的血漿蛋白質、組織結合的變化，也會影響藥品分佈。

 

三、代謝(Metabolism)

藥品通常於肝臟代謝，但有時也在血液、胃腸壁、腎臟、肺臟和皮膚發生。因發育而改變的代謝能力會影響吸收和排除，應視腸道、肝臟的代謝程度而定。雖然發育的改變是可見的，但某特定藥品在新生兒、嬰兒、兒童中代謝之資訊卻相當有限。大體而言，可以假設藥品在兒童與成人一樣經過氧化、還原、水解、結合的途徑產生一樣的代謝物，但是兩者形成代謝物的速率卻可能不同。因此藥品在開發早期所進行的體外試驗，對兒童與成人藥品代謝途徑之研究很有幫助。

 

四、排泄(Excretion)

藥品由腎臟排泄主要受制於由腎絲球過濾、腎小管分泌及腎小管再吸收所影響。因為小兒族群在這些過程的發育速度有所不同，因此當腎臟為藥品主要排除途徑時，年齡會影響藥品全身性暴露量。此外，也應考慮其他排泄途徑的成熟性(包括膽及肺臟)。

 

五、蛋白質結合度(Protein Binding)

蛋白質結合度會因年齡、疾病而改變。在某些情況下，必須了解蛋白質結合度以解釋血液濃度測量的數據並決定合適的劑量調整。體外血漿蛋白質結合度試驗可以決定原態藥品與主要活性代謝物的結合度，並辨別特殊結合的蛋白質，例如白蛋白(albumin)及a-1酸醣蛋白(alpha-1 acid glycoprotein)。最佳預測蛋白質結合度是否呈線性相關，可經由測試最高與最低的觀察濃度而得之。

 

六、藥效學試驗(Pharmacodynamic Study)

雖然不在本基準範圍之內，但有時應考慮在小兒族群進行臨床試驗過程中，收集藥效學評估指標(endpoint)將有助於描述血中濃度與藥效、毒性的關係。這些數據也許可以幫助了解成人與兒童的劑量(濃度)-反關係是否相同。

 

七、其他因素(Additional Factors)

生長與發育對 ADME 的影響之外，亦對小兒族群的體型和習性有相當大的影響。因此，藥動學測量數值(參數)也許必須以年齡的函數來描述，並建立與體型測量如身高、體重、體表面積之關聯性。

第三章、臨床試驗設計

 

大體而言，小兒族群的藥動學試驗應該決定如何調整小兒族群的劑量，以達到與成人相同安全且有效的程度。當決定藥品在小兒族群使用時，應在各年齡層的小兒族群進行試驗，以便在不同成長期間作為劑量調整的依據。在成人呈線性藥動學的藥品，單一劑量試驗通常足以評估小兒族群的藥動學。若藥品在成人呈非線性的吸收、分佈及排除，且藥品的作用隨給藥期間而改變時，應考慮在小兒族群進行藥品血中濃度達穩定狀態(steady state)之研究。

 

因為有關新生兒或嬰兒安全劑量的訊息有限，起始試驗的劑量使用應特別謹慎。考慮的因素包括：(1)新配方與成人配方的相對生體可用率(relative bioavailability)；(2)小兒族群的年齡；(3)藥品的治療指數(therapeutic index)；(4)成人族群的藥動學數據；(5)小兒試驗族群的體型。起始劑量（毫克/平方公尺、毫克/公斤）應根據成人的體重或體表面積及劑量推算得知。結合成人族群的ADME資訊和小兒試驗族群的生理發育以調整起始劑量。

 

起始劑量應由成人藥品全身性暴露量計算而來，依上述因素及是否有小兒族群使用經驗而定。接下來的臨床觀察，以及從生物體液中藥品及其代謝物的快速分析，應可決定以後的劑量調整。

 

第四章、方法

 

藥動學評估方式有兩種：一種是標準藥動處理方式(standard pharmacokinetic approach)，另一種是群體藥動處理方式(population pharmacokinetic approach)。

 

一、標準藥動處理方式(Standard Pharmacokinetic Approach)

標準藥動處理方式常用於藥動學的評估，此方式乃是以單劑量或多劑量給藥，需要較少的試驗族群（如6至12人）、較多的採血次數及偶爾採集尿液樣品。樣品採集的時間間隔應依據該藥品的吸收、半衰期而定，其後並分析樣品中的藥品及其相關代謝物的濃度（藥品之總濃度或未與蛋白質結合的藥品濃度）。模式相關(model-dependent)及模式無關(model-independent)的處理方式都可用來建立藥動學測量(如曲線下面積、最高濃度)和藥動學參數(如清除率、分佈體積、半衰期)，以描述濃度與時間的關係。數據通常以上述藥動學測量(參數)的平均值和個體間的變異數表示。本方式必須有足夠的樣本數，以便能合理的估算變異性(variability)。假設在單劑量或是多劑量給藥之後，重覆執行此藥品給予方式，則有助於了解藥動參數中個體內的變異性。

 

二、群體藥動處理方式(Population Pharmacokinetic Approach)

另一種使用於小兒族群的方式是群體藥動處理方式，此方式比標準藥動處理方式需要較大的試驗族群、較少的採血次數，以決定藥動學測量及參數。群體藥動處理方式常用於以治療為目的的病人，而較少用於兒童的非治療研究（兒童被視為易被傷害的族群）。因為小兒族群有時血液採集不易，此方式使用於小兒族群的優點是准許少次採血，如每人2至4次，通常在門診執行樣品採集，同時可採集其他血液、尿液樣品，並可重覆採集。因為大量的病人參與試驗且在不同時間點採樣，若群體藥動學試驗設計適當，則可以預測族群與個體平均值、個體內與個體間的變異性。在採集血液、尿液的過程，可同時監測藥效學的評估指標，所以群體藥動學試驗也可以了解藥效和毒性的濃度-反應關係。

群體藥動學研究之特殊考量包括：

(一)如果可能的話，無論在單一試驗或多個試驗，試驗的族群、樣本大小(sample size)、年齡分佈應該恰當，以提供各年齡層小兒族群的藥品資訊。

(二)若有其他影響該藥品的藥動學的因素（如同時給予其他藥品或有其他疾病），應有足夠的試驗組及對照組參與試驗。

(三)樣品採集設計應謹慎，以最少的樣品而得到最多的資訊。

(四)先前成人或小兒族群的經驗，可用以設計樣品採集時間。

 

三、樣品採集(Sample Collection)

小兒族群藥動學試驗應特別留意安全性，尤其需要考量採血量及次數。血液樣品可以直接從靜脈或經血管內導管取得。重覆靜脈抽血，可能造成該部位疼痛及瘀青，故可考慮使用血管內導管採血。由於從小兒族群採血較困難，應在最佳的時間使用特殊方法採血；利用微量藥品濃度分析方法和少次採血技術，可將採血量和次數減到最低，對於新生兒的研究特別重要。雖然現代分析技術可以使用微量樣品測定藥品濃度，當樣品的量不足以重覆測定某些異常結果時，數據的品質就會受到影響。血液樣品應由流動的血液而來，而非滯留在導管或其他裝置內的血液。採樣時間、樣品運送及保存、樣品處理技術等皆應詳盡紀錄。腦脊髓液或支氣管分泌物的採樣較具侵入性(invasive)，臨床上必要時才須執行。如文獻上已證實非侵入性(noninvasive)的採集樣品如尿液、唾液與藥品血中濃度有相關性時，亦可採用。

 

四、樣品分析(Sample Analysis)

定量藥品及其代謝物在體液中的分析方法應該準確、精密、靈敏、專一及具再現性。理想的方法應相當迅速、立即適用、且使用最少量的檢體採樣。必要時，應可考慮執行蛋白質結合度試驗。

 

五、共變數(Covariate)

通常由每位受試者取得下列共變數：身高、體重、體表面積、新生兒的妊娠週數(gestational age)、出生重量、及相關的實驗室檢驗以反映負責排除藥品的器官之功能。同時給予及近期使用之藥品也應紀錄。應有合適的統計方法及試驗設計，以分析上述資料與藥動學之關係。

 

六、數據分析(Data Analysis)

小兒族群藥動學試驗的基本目的是調整小兒劑量以達到和成人相當的全身性暴露量的測量(參數)。為得上述目的，可依據藥動學測量(參數)之對數轉換平均值(log-transformed mean)之比較，而進行劑量調整。有些情況下，應用適當的統計方法得到的相關性(correlation)，可幫助了解藥動學測量(參數)與小兒族群的生長、成熟(maturation)及其他共變數的變化。

第五章、標示

 

產品的標示應反映試驗結果中年齡和發育對藥動學及藥效學的影響。若適合的話，此訊息可列入臨床藥理學、用法用量、注意事項-小兒使用的項目中。

 

一、臨床藥理學(clinical pharmacology)

應陳述成人和小兒族群ADME的差異。

 

二、用法用量(dosage and administration)

應根據年齡和體重調整小兒病患的劑量，儘量將此資訊轉變成毫克/公斤及毫克/平方公尺，此為小兒科醫師最常用於計算兒童劑量的方式。

 

三、注意事項(precaution)-小兒使用

應依照年齡描述藥品在兒童的安全性和有效性，即使來自於少數受試者或短期觀察之資料，皆應清楚描述於標示中。

 

第六章、倫理考量

 

試驗主持人及醫院人體試驗委員會應確保小兒受試者的安全。尤其應參考國際法規協合會（International Conference on Harmonisation, ICH）的藥品優良臨床試驗基準中兒童非治療性試驗部分。如上所述，群體藥動處理方式可解決在執行小兒藥動學試驗時的一些問題。

 

參考文獻

 

1.          行政院衛生署(2002). 藥品臨床試驗申請須知

2.          行政院衛生署(2002). 藥品優良臨床試驗規範

3.          行政院衛生署(2001). 臨床試驗基準

4.          行政院衛生署(2000). 藥品非臨床試驗安全性規範

5.          行政院衛生署(2000). 藥品非臨床試驗優良操作規範

6.          行政院衛生署(1999). 藥品查驗登記審查準則

7.          Guidance for Industry, General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products. FDA, USA, 1998.

中英文名稱對照表