• 發文/公布日期：1999-05-14
• 文件類別：法規
• 分類：藥品臨床試驗
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主旨：

核醫放射性藥品臨床試驗基準

說明：

核醫放射性藥品臨床試驗基準 (民國 88 年 05 月 14 日修正) 第一章 通論 　　為確保藥品安全及正確評估其醫療效能，核醫放射性藥品必須進行臨床試驗，據以獲得人體安全性與有效性之評估資料；另配合本署「藥品優良臨床試驗規範」與「藥品臨床試驗一般基準」之公告實施，並使試驗研究者於進行核醫放射性藥品臨床試驗時有所依據，特訂定本基準。 一、本基準所稱「核醫放射性藥品臨床試驗」，係指研究者為評估核醫放射性藥品之臨床安全性與有效性，於符合人體試驗倫理規範下，所實施之臨床試驗（以下簡稱本試驗）。本試驗係指於人體內使用具有放射性之物質（包括經放射性標幟的生物物質），經體內分佈之後，對人類疾病所產生之診斷、監測、治療、緩解等醫療效能進行之研究。 二、一般診斷用核醫放射性藥品之安全性評估，可考慮其不同於一般化學醫藥品之毒性試驗，但對該藥品之輻射劑量（radiation dosimetry）應作適當評估。 三、診斷用核醫放射性藥品之效果，由該藥品之生物體分佈及其釋放之輻射特性來判定。由於人體之疾病或異常，會造成不同層次的藥品生物體分佈變化，因此診斷用核醫放射性藥品之評估，應著重於該藥品在正常及病態的生物體分佈、體內吸收率（in vivo uptake）等。 四、治療用核醫放射性藥品係指該藥品使用於人體，於特定輻射劑量範圍內對病人產生療效。此種療效是經由游離輻射（ionizing radiation）釋出能量，而對某特定器官標的所造成輻射生物效應之結果。 五、核醫放射性藥品臨床試驗使用短半衰期核種時（例如18F），該研究用藥品，一般採用密閉式放射性標幟製備系統製備，經製程中抽樣品管檢測後，必須及時供受試驗者使用。 　 第二章 臨床試驗前之考量 　　核醫放射性藥品應用於臨床試驗前，應有適切之臨床前動物試驗數據、生產與品管資料等，以建立合理之安全性評估。 　　評估核醫放射性藥品輻射劑量之前，通常以生物體分佈，及動物毒性試驗，定性及定量方法檢測該核醫放射性藥品之純度。這些資料應由實驗獲得，或可參考已發表的文獻，或由其他方式獲得，如模式推估及數據分析等。相關要項如下： 　 一、輻射劑量研究： 　　核醫放射性藥品之動物試驗，應確定該藥品之生物體分佈、藥物轉移、排泄途徑及速率，上述資料可用來計算輻射劑量。一般而言，在選定時間間隔，分析核醫放射性藥品於所有主要器官（組織）之藥品濃度及放射性，以確認吸收到最高輻射劑量之器官（組織）。試驗應提供該核醫放射性藥品之放射化學純度、放射核種純度、以及個別射源器官（source organ）放射活性之滯留時間等定量資料。 　 二、動物毒性試驗： 　　診斷用核醫放射性藥品，主要係利用放射核種的微量化學示蹤特性，產生造影診斷作用。診斷用核醫放射性藥品所含放射性元素之絕對量，通常遠低於能產生藥理作用、及（或）毒性之程度。若該核醫放射性藥品為正常生物體內已有之微量成份時（譬如放射性碘與鈉），試驗委託者應提供數據，以顯示該特定配方毋需毒性試驗。 　　核醫放射性藥品之其他化學組成物的毒性，可能相對地較該藥品之放射性同位素的毒性為重要，如：In-111 bleomycin，其bleomycin之化學毒性較為重要，試驗委託者須提出藥品毒性評估數據。 　　進行核醫放射性藥品之動物毒性試驗，若該藥品輻射劑量會干擾試驗結果，或該試驗會產生不必要之輻射暴露危險時，可以使用不具放射活性之該藥品進行試驗。 　　動物毒性試驗（請參照本署公告之「藥品非臨床試驗安全性規範」第五章）： 1. 單一劑量毒性試驗。 2. 重覆劑量毒性試驗 除依上述規範評估一般檢驗項目外（如血液、血清生化、尿液等），亦應對主要感興趣器官(primary interested organ)、及接受最高輻射劑量器官之病理組織檢查進行評估。 3. 一個月以上之長期重覆劑量（慢性）毒性試驗： 由於核醫放射性藥品（特別是診斷用核醫放射性藥品）通常只使用一次或使用次數極少，一般而言不需要慢性毒性試驗，如有需要，請參照「藥品非臨床試驗安全性規範」第五章。 4. 致癌性試驗： 核醫放射性藥品通常不需要進行此項試驗，但若該核醫放射性藥品組成物在結構上，與已知之致癌物相關，則須進行此項評估。 5. 生殖性及致畸胎性試驗： 核醫放射性藥品通常不需要進行此項試驗，但當該核醫放射性藥品之使用資料，宣稱可用於懷孕婦女時，則須進行此項評估。 　 第三章 臨床試驗之考量 　　試驗主持人須為合格之專科醫師，另受試同意書應註明該研究用藥品具放射性。一般而言，核醫放射性藥品臨床試驗，應考量之主要項目為第一階段臨床試驗、第二／三階段臨床試驗、試驗完成後之評估總結及報告等三類。相關要項如下： 一、第一階段臨床試驗： 　　第一階段臨床試驗應說明試驗用核醫放射性藥品之正常生物體分佈、接受到最高藥品濃度之器官、藥物排除半衰期、藥物排泄途徑、及最佳造影方式或取樣時間等。 1. 受試驗者人數： 少數的正常人或病患即足供本階段臨床試驗，後者可為被適當監測之住院或居家病患；正常的受試者人數，應被限制在只要可提供足夠正常生物體分布及代謝資料即可。 在某些個案中，特定疾病的病患為唯一適用於第一階段臨床試驗之受試驗者。這些病患亦可作藥物分佈及排泄之評估，因為欲評估之參數可能因疾病之病程而有顯著改變。 2. 使用劑量：決定診斷用核醫放射性藥品之適當劑量範圍時，應考慮： (1) 實際操作上，應使輻射劑量之吸收越低越好。 (2) 使用劑量應提供足夠的放射性，確使臨床上使用之儀器所得到之造影或計數結果具統計意義。 (3) 每次造影或計數所需時間，應維持在合理範圍內。 3. 臨床檢查： 為進行核醫放射性藥品安全性評估，應針對個別藥品，設計合適之臨床檢查項目，包括血液學檢查、生化學檢查、尿液分析及心電圖檢查等。 4. 藥品分佈： 應包括藥品在血液中之清除率、在尿液之排泄率（或糞便之排泄）等。必要時可進行器官之體外動態定量造影，俾能提供數據以精確計算輻射劑量。 　 二、第二／三階段臨床試驗： 1. 一般性考量： 診斷用核醫放射性藥品於第二階段與第三階段臨床試驗間之區別，較一般治療用藥品不明確。第二階段臨床試驗之設計，應以一定數目的病患為對象，俾能取得該試驗用藥品之臨床安全性數據，並初步獲得該試驗用藥品於診斷上之有效性資料。 第三階段臨床試驗應以足夠病患數目進行，俾能建立該研究用藥品臨床安全性與有效性之醫療價值與效能指示等更完整的評估資料。 2. 試驗計畫書： 所有下列各項，應於進行試驗之前確認並明列於計畫書中。 (1)臨床試驗之目的。 (2)執行臨床試驗之理由。 (3)有效性評估之標準。 (4)根據試驗，欲檢定之假設推論，其Type I及Type II統計誤差、偽陽性率、偽陰性率須依據統計學原理作明確敘述。 (5)試驗設計﹕ (5-1)受試驗者人數：明訂受試驗者之選擇應有特定標準，包括納入和排除的標準。 (5-2)試驗設計方式： (5-2-1)須描述個別試驗設計之形態，如：交叉試驗、平行試驗、單盲試驗、雙盲試驗等。 (5-2-2)受試驗者之相關分類應包含於試驗計畫書中。 (5-2-3)若受試驗者須再區分為小組(subgroup)以利比較時，不同組別中受試驗者之年齡、性別、疾病嚴重性、伴隨治療等因素應儘可能相似（comparable）。 (5-2-4)對試驗相關之儀器、技術應作明確敘述。 (5-2-5)若需進行多中心試驗，於數據合併分析時，應特別注意各試驗在計畫書、儀器、族群特性等資料之相容性。 (5-3)劑量設計：針對每位受試驗者，應明列給與藥品之批號、劑量（活性強度）、藥品給與量，使用途徑等。 (5-3-1)明訂試驗完成所需時間。 (5-3-2)明訂每位受試驗者接受研究用藥品與造影之時間關係。 (5-4)有效性考量：有效性評估標準應於試驗計畫書中明確敘述。 (5-5)輻射劑量：輻射劑量之計算應包含主要考量器官、可能接受最高輻射劑量器官、以及其他重要輻射敏感器官（如造血器官、眼球水晶體、生殖性腺等）。 輻射劑量之計算公式（可參考Medical Internal Radiation Dose Committee推薦之方法）應列出，並依照給與核種之最高劑量計算。其所依據之數據資料亦應列出，包括藥品在個別器官之分佈及其有效半衰期(effective half-life)等。 (5-6)個案報告表