• 發文/公布日期：1999-10-01
• 文件類別：法規
• 分類：藥品臨床試驗
• 點閱次數：358

主旨：

心血管治療藥品臨床試驗基準

說明：

心血管治療藥品臨床試驗基準 (Guidance for the Clinical Trials of Drugs Acting on Cardiovascular System) 行政院衛生署 編印 中華民國八十八年十月 序 言 　　 　　世界各醫藥先進國家，為確保上市藥品之安全及有效性，均明文規定應有足夠之動物試驗、安全性試驗及人體臨床試驗為依據，證明該藥品安全及有效後始得上市。 醫療法於民國七十五年十一月二十四日公布施行後，本署藥政處負責受理新藥臨床試驗申請案件，迄今已十載有餘。本處自民國七十五年鑑於各醫院、醫師、藥商等申請新藥臨床試驗時對現有申請程序、相關法規、檢附之資料，計畫書之內容及試驗之進行等多有疑義，乃持續編印「藥品臨床試驗申請須知」乙書供參。復因應八十二年三月中美保護智慧財產權諮商會議，本處於民國八十二年七月七日公告新藥監視制度，辦理新藥查驗登記須檢附國內臨床試驗報告，作為藥品查驗登記審核依據以取代個別公立醫院進藥試驗，並於民國八十五年公布「藥品優良臨床試驗規範(GCP)」。民國八十六年行政院公布「加強生物技術產業推動方案」，本署配合推動方案，制訂新藥研發臨床試驗基準，至今已陸續公告「藥品臨床試驗一般基準」及「核醫放射性藥品臨床試驗驗基準」，期使基準之制定能使法規更臻完善，以促產業發展。 本基準係針對進行心血管治療新藥臨床試驗時所需注意之一般事項，加以整理而成此「心血管治療藥品臨床試驗基準」，冀望此基準之公布，能提供醫藥界或學術研究單位進行心血管治療藥品臨床試驗者參考，以提昇國內臨床試驗水準。 衛生署藥政處 中華民國八十八年十月 目錄 第一章 通論 1 第二章 降血壓藥品臨床試驗基準 3 一、 臨床之考量 3 　　二、 臨床試驗 3 　　　　　　　第一階段臨床試驗 3 　　　　　　　　　　　第二階段臨床試驗 4 　　　　　　　　　　　第三階段臨床試驗 5 第三章 抗心律不整藥品臨床試驗基準 7 　　　一、 臨床之考量 7 　　　二、 臨床試驗 7 (一)心室性心律不整 7 第一階段臨床試驗 7 第二階段臨床試驗 8 第三階段臨床試驗 10 (二)心房顫動 11 第四章 心衰竭治療臨床試驗基準 12 　　　一、 臨床之考量 12 　　　二、 臨床試驗 13 　　　　　　　　　　　第一階段臨床試驗 13 　　　　　　　　　　　第二階段臨床試驗 14 　　　　　　　　　　　第三階段臨床試驗 16 參考文獻 18 第一章　通 論 　　為確保藥品安全及正確評估其醫療效能，藥品必須進行臨床試驗，據以獲得人體安全性與有效性之評估資料；另配合本署「藥品優良臨床試驗規範」與「藥品臨床試驗一般基準」之公告實施，並使試驗研究者於進行心血管治療藥品臨床試驗時有所依據，特訂定本基準。 　　新藥研發臨床試驗可分為三個階段，各階段之主要目的略述如下： 第一階段臨床試驗 (phase I) 在臨床試驗研究者的監督下，針對健康自願者，給與不同劑量的藥品，目的在探討藥品在人體的作用及安全性，以及藥品用於健康者之吸收、分佈、代謝、排泄等基本藥動學特性。此階段常用的試驗有四種：漸增單劑量耐受性試驗 (single rising dose tolerance)、漸增多劑量耐受性試驗、各種劑型的生體可用率試驗、及藥品的代謝、排泄試驗。第一階段試驗是探討藥效與藥品血中濃度關係的理想時機，因為濃度範圍可以很廣，可以獲知最小及最大的藥效。在漸增單劑量耐受性試驗中，由於有些最高劑量日後將不再用到，因此這些試驗在設計上必須儘可能收集血液及體液標本做濃度測定，並測定各種生理反應來做藥效學分析，以得到血中濃度─療效反應關係圖。有了這一階段的資料，才能設計第二階段在病患身上的試驗。 第二階段臨床試驗 (phase II) 臨床試驗研究者針對所挑選的少數病患，在安全劑量範圍內給與藥品以探討藥品的治療效果，以及藥品在病患體內的吸收、分佈、代謝、排泄等藥動學特性。最初的療效試驗，通常是採雙盲、隨機分配之設計，並確定有效劑量範圍，及在療效範圍內探討劑量與療效之關係，並決定使用於第三階段試驗之劑量。在此階段必須找出影響療效的諸多因素，如：食物的影響、靜脈輸注藥品速率快慢的影響等。此階段的研究非常重要，當試驗結果理想，並決定要進入研發的第三階段時，就表示要投入大量的資源，進行大規模的病患臨床試驗。 第三階段臨床試驗 (phase III) 由臨床試驗研究者針對更多的病患，進一步確認藥品之安全性、適當的劑量範圍、療效、適應症、禁忌症、藥品不良反應及藥品交互作用等。在此階段也可發現某些族群對藥品有不同的敏感度或不同的代謝反應。同時對有肝硬化或腎功能異常者的藥動學及藥效學特性，也應在此時釐清。如有必要，對於兒童、孕婦及老年人的用藥，也進行研究。這些資料都將提供作為未來藥品仿單之用。 心血管治療藥品種類繁多，本篇分三部份，針對降血壓藥品、抗心律不整藥品及心衰竭治療藥品來訂定各階段臨床試驗基準，此基準是做為擬訂及執行臨床試驗計畫之參考，其內容將隨著往後科技進步而修訂。 第二章　降血壓藥品臨床試驗基準 降血壓藥品臨床試驗之目的在提供詳盡之各項資料，以確保降血壓藥品之有效性及安全性，供臨床醫師治療高血壓病患之選擇。 一、 臨床之考量 (一) 降血壓藥品之治療目標首在血壓之下降。血壓觀察可選擇診間血壓 (office pressure)、24小時血壓監測或姿勢性血壓變化。 (二) 降血壓藥品給與後血壓下降最強為高峰期 (peak)，下降最弱為谷底期 (trough)，谷底期之降低幅度至少應為高峰期二分之一以上。 (三) 臨床試驗期間，受試者之體重、鹽份攝取、運動量及吸煙情況皆應保持穩定。 (四) 降血壓藥品治療之直接目標在下降血壓，但亦包括改善心臟血管系統功能、減少因長期心臟血管系統受損而造成之罹病率及死亡率。 二、臨床試驗 第一階段臨床試驗 (phase I) (一)目 的： 瞭解降血壓藥品在人體之吸收、分佈、代謝及排泄情形，並確定最低之有效作用劑量及人體所能忍受之劑量範圍。 (二)對 象： 以健康自願之成年人為主。 (三)排除對象： 小孩、老年人、及生育年齡之婦女。 (四)試驗設計及劑量調整： 1. 單一劑量或多劑量。 2. 隨機平行漸增劑量耐受性試驗。 3. 各種劑型、劑量及給藥途徑。 (五)藥品療效指標： 1. 藥動學 (1) 吸收速率（absorption rate）。 (2) 擬似分佈體積（apparent volume of distribution）。 (3) 代謝器官（metabolizing organ）。 (4) 排泄途徑（route of excretion）。 (5) 血中排除半衰期（elimination half-life）。 (6) 活性代謝物（active metabolites）。 (7) 生體可用率（bioavailability）。 (8) 蛋白結合率（protein binding rate）。 (9) 血漿及尿清除率（plasma and urine clearance）。 (10) 線性或非線性藥動學（linear or nonlinear pharmacokinetics）。 (11) 鏡像立體異構物特性（enatiomer and/or stereoisomer）。 2. 藥效學 比較給藥前後之血中藥品濃度，以及下列變化： (1) 血壓為觀察首要目標，可選擇診間血壓 (office pressure)、24小時血壓監測或姿勢性血壓變化。 (2) 藥效高峰期(peak)及谷底期(trough)之血壓變化，谷底期降血壓作用至少應達高峰期之二分之一以上。 3. 安全性 　　　　　　　找出人體所能忍受之最大劑量範圍及藥品不良反應。 第二階段臨床試驗 (phase II) (一)目 的： 瞭解降血壓藥品在高血壓患者體內之吸收、分佈、代謝及排泄情形，並確定治療之有效劑量及劑量範圍。 (二)對 象： 以原發性高血壓患者為主，明訂出納入及排除之條件。對有特殊情形，如：老年人、次發性高血壓或懷孕之高血壓患者，須經特別的試驗設計才可納入。 (三)試驗設計及劑量調整： 1. 試驗設計以雙盲、隨機分配、有安慰劑對照組為原則。 2. 可以為固定劑量，或依血壓調整劑量。 3. 最好能有不同劑量與血壓變化的反應曲線。 4. 治療期間至少4週，2至4週回診一次。 5. 對靜脈注射之降血壓藥品，必須特別著重在劑量、血中藥品濃度與患者血壓變化之關係。 (四)藥品療效指標： 藥品於高血壓患者之吸收、分佈、代謝、排泄等藥動學指標。藥效學方面，以血壓下降程度為目標，可選擇診間血壓，24小時血壓監測或姿勢性血壓變化。 (五)安全性： 對血壓、心臟血管系統及身體其他功能之安全性評估，應涵蓋下列幾項： 1. 血壓改變及其症狀，尤其是第一劑量或增加劑量後之反應。 2. 姿勢改變之影響，尤其是第一劑量或增加劑量後之反應。 3. 皮膚發熱或皮膚血管擴張。 4. 水腫或體重增加。 5. 心跳速率之變化。 6. 鬱血性心衰竭及其症狀之變化。 7. 中樞神經系統之變化，如：嗜睡、疲倦等。 8. 性功能之影響。 9. 腎功能之變化。 10. 肝功能之變化。 11. 血脂肪之改變。 12. 電解質之變化。 13. 血糖之變化。 14. 心電圖異常。 15. 其他不良反應。 第三階段床試驗 (phase III) (一)目 的： 瞭解降血壓藥品的療效或長期使用之評估，以及可能之各種藥品不良反應。 (二)對 象： 以原發性高血壓患者為主，原則上依第二階段之規定。 (三)試驗設計及劑量選擇： 原則上依第二階段之規定 1. 選擇其它已知的降血壓藥品作比較，如果試驗用藥品不是利尿劑，則建議與利尿劑作比較。亦可選擇與其它已知之降血壓藥品併用，評估其加成效果。 2. 部份患者必須使用試驗用藥品超過3個月以上，以瞭解長期使用之療效及可能之藥品不良反應，但若對照組使用安慰劑則試驗不宜超過3個月。 3. 對某些特殊患者，如：次發性高血壓患者、老年人、孕婦、合併腎功能異常或肝功能異常者，須有特別設計之試驗計畫，以比較血中濃度、降血壓療效、藥動學及藥效學資料。 (四)藥品療效指標： 評估藥效學方面，以血壓下降程度為目標，可選擇診間血壓、24小時血壓監測或姿勢性血壓變化。除偵測短期變化外，宜追蹤其他因心臟血管系統而造成之罹病率及最終死亡率。 (五)安全性： 對血壓、心臟血管系統及身體其他功能之安全性評估，應涵蓋下列幾項： 1. 皮膚發熱或皮膚血管擴張。 2. 水腫或體重增加。 3. 心跳速率之變化。 4. 鬱血性心衰竭及其症狀之變化。 5. 中樞神經系統之變化，如：嗜睡、疲倦等。 6. 性功能之影響。 7. 腎功能之變化。 8. 肝功能之變化。 9. 血脂肪之改變。 10. 電解質之變化。 11. 血糖之變化。 12. 心電圖異常。 13. 其他不良反應。 第三章　抗心律不整藥品臨床試驗基準 一、 臨床之考量 抗心律不整藥品之臨床試驗相當複雜，其主要影響因素可歸納如下： (一) 心律不整之種類繁多，且其臨床意義相差極大，而同一種心律不整也可能由不同之機轉造成，因此會影響臨床試驗之可靠性。 (二) 抗心律不整藥品除因其藥理作用及藥動學特性而影響藥效外，尚需考慮其它因素，包括年齡、電解質、血液酸鹼度、血氧濃度、心臟病之種類及嚴重度等。 (三) 抗心律不整藥品之安全性必須特別考慮促心律不整性(proarrhythmia)之可能性。此外，所有抗心律不整藥品也應評估其血液動力學之作用。 二、 臨床試驗 　本基準無法涵蓋所有心律不整，僅針對危及生命的心室性心律不整，以及常見而目前無法解決的心房性心律不整作一整理。 (一) 心室性心律不整（ventricular arrhythmia） 第一階段臨床試驗 (phase I) 1. 目 的： 瞭解藥品在人體之吸收、分佈、代謝及排泄情形，並確定最低之藥理作用劑量及人體能忍受之劑量範圍。 2. 對 象： 健康自願者或穩定性心律不整之病患。 3. 排除對象： 小孩、老年人及生育年齡之婦女。 4. 試驗設計及劑量調整： (1) 單一劑量或多劑量。 (2) 隨機平行漸增劑量耐受性試驗。 (3) 各種劑型、劑量及給藥途徑。 5. 藥品療效指標： 　　（1）藥動學 I. 吸收速率。 II. 擬似分佈體積。 III. 代謝器官。 IV. 排泄途徑。 V. 血中排除半衰期。 VI. 活性代謝物。 VII. 生體可用率。 VIII. 蛋白結合率。 IX. 血漿及尿清除率。 X. 線性或非線性藥動學。 XI. 鏡像立體異構物特性。 　　（2）藥效學 　　　　　比較給藥前後之血中藥品濃度，以及下列資料： I. 心臟電生理檢查─竇房結功能，AH、 HV time，心房、　　　　　　　房室結及心室之不反應期(refractory period)、房室結1:1　　　　　　　傳導之最短週期。 II. Holter紀錄─心臟節律。 III. 心電圖─傳導時間(PR，QRS間期)及再極化期(QT間期，　　　　　　　ST節段，T波)。 IV. 血液動力學檢查─心跳速率、血壓、心輸出量、左心室　　　　　　　功能及周邊血管阻力。 V. 若試驗對象為心律不整病患，則應記錄心律不整發生變　　　　　　　化之起始時間及持續時間。 　　（3）重複給藥耐受試驗 確定短期間重複給藥之安全性。給藥前後必須仔細評估試驗對象之臨床表徵、心電圖變化及定期作實驗室檢查。 第二階段臨床試驗 (phase II) 1. 目 的： 瞭解該藥品可能之療效，以及藥品在患者體內之吸收、分佈、代謝、排泄情形，並確定治療劑量及其劑量範圍。 2. 對 象： 經常發作，但症狀輕微之心室性心律不整病患。 3. 排除對象： 對使用傳統抗心律不整藥品無效者，或同時服用其他心臟血管治療藥品而無法停藥者。 4. 試驗設計及劑量調整： (1) 劑量調整原則 I. 由低劑量開始。 II. 逐漸增量。 III. 每一受試驗者接受3至4種劑量。 IV. 增量時，由前次之最高劑量開始。 V. 表現劑量─療效反應關係。 例如：一個新藥之最低有效劑量為40 mg/kg時，可依下表調整劑量。 　　　　　　Dose (mg/kg) Doses Patients 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 10 20 40 2 10 20 40 3 40 80 160 4 40 80 160 5 160 320 500 6 160 320 500 7 500 750 1000 8 500 750 1000 　　　　 (2) 對 照 以安慰劑作為對照。 5. 藥品療效指標： (1) 藥動學：藥品在受試驗者體內之吸收、分佈、代謝、排泄情形(詳見第一階段) 。 (2) 藥效評估：Holter記錄心律不整之發生率、心電圖及血液動力學檢查，並得包括心臟電生理檢查。 　　　　(3) 安全性：包括單一劑量、多劑量以及長期給藥。 定期評估：臨床表徵、心電圖、Holter紀錄、血液動力學(心導管、心臟超音波、核子醫學)、實驗室檢查及促心律不整性。 第三階段床試驗 (phase III) 1. 目 的： 選擇各種特定的病患，進一步確認藥品之適應症，並偵測藥品禁忌及藥品不良反應之發生情形。 2. 對象及試驗方法： (1) 急性心肌梗塞之心室早期收縮(ventricular premature contraction, VPC)及心室性頻脈(ventricular tachycardia, VT)。 I. 試驗設計： i. 採雙盲合併或不合併交叉。 ii. 對照組：現階段標準療法。 iii. 劑量：由第二階段臨床試驗結果定之。 II. 藥效評估：心律不整之頻率、電擊次數、死亡率、存活率。 III. 安全性：評估促心律不整性、死亡率及其它藥品不良反應。 (2) 缺血性或心肌病變引起之復發性心室性頻脈或心室顫動(ventricular fibrillation, VF)。 I. 試驗設計： i. 採雙盲較佳。 ii. 對照組：現階段標準療法(lidocaine或 implantable cardioverter defibrillator, ICD植入性心臟電擊器)。 iii. 劑量：由第二階段臨床試驗結果定之。 II. 藥效評估：心律不整之頻率、首度復發之時間及電擊或其它處置之次數、死亡率。 III. 安全性：評估促心律不整性、死亡率及其它藥品不良反應。 3. 特殊藥動學資料： (1) 比較血中藥品濃度與藥效及毒性之關係。 (2) 心臟、腎臟、肝臟功能不全時之藥動學。 4. 相關應取得之資料： (1) 藥品之交互作用(至少包括毛地黃、抗心律不整藥品、擬交感神經藥品、麻醉劑等)。 (2) 對新陳代謝及內分泌系統之影響。 (3) 對凝血機能、血小板功能、免疫系統之影響。 (4) 口服劑量之效力及安全性。 (二) 心房顫動(atrial fibrillation) 第一階段臨床試驗與第二階段臨床試驗類似心室性心律不整，請參閱(一)心室性心律不整之第一階段臨床試驗與第二階段臨床試驗。 第三階段臨床試驗 (phase III) 　1. 目 的： 　確認藥品之適應症，並偵測藥品禁忌及藥品不良反應。 　2. 對 象： 　心房顫動患者。 　3. 試驗設計及劑量選擇： (1) 採雙盲合併或不合併交叉。 (2) 對照組：現階段標準療法。 (3) 劑 量： I. 由第二階段臨床試驗結果定之，但應注意QTc，以及促心律不整性。 　4. 藥品療效指標： 心房顫動之復發率、心房顫動回復至竇性節律比率及心房顫動時之心室速率、死亡率。 　5. 安全性: 評估促心律不整性、死亡率及其它藥品不良反應。 第四章　心衰竭治療藥品臨床試驗基準 一、 臨床之考量 由於心衰竭為一臨床症候，其潛在的病因種類很多，各種疾病之生理學機轉也不盡相同，即使同一疾病在病程發展中，對各類藥品也可能有不同反應。因此，一特定藥品對某特定病患在不同程度之心衰竭有良好療效，並不必然對於其他病況有良好療效。所以，以下各階段之臨床試驗，對於心衰竭之病因及嚴重程度，必須仔細考量並且詳細界定。 (一) 心衰竭之定義： 　鬱血性心衰竭(congestive heart failure, CHF)是指因心臟功能異常，而造成運動能力限制的一個臨床症候群。其特徵如下： 1. 鹽份及水份滯留。 2. 神經激素系統(neuroendocrine system)之活化。 3. 週邊血流減少及末端器官代謝功能衰退。 4. 心輸出減少，休息或運動時心室填充壓力或容積增加。 5. 心房性或心室性心律不整。 (二) 治療目標： 1. 對於急性心衰竭的主要治療目標： 心臟功能之改善，以血液動力學參數衡量。 2. 對於慢性心衰竭的主要治療目標： (1) 改善休息時或運動時呼吸困難及疲倦的症狀。 (2) 運動量之增進。 (3) 壽命之延長。 (三) 病人選擇： 1. 明確界定試驗對象心衰竭之病因，包括： (1) 缺血性心臟病。 (2) 不明原因之擴張性心肌病變(dilated cardiomyopathy)。 (3) 已知原因之擴張性心肌病變。 (4) 瓣膜性心臟病有無手術、有無合併心室功能異常。 (5) 肥厚性心肌病變(hypertrophic cardiomyopathy)或限制 性心肌病變(restrictive cardiomyopathy)。 同時需要明確區分收縮性及舒張性異常之心臟衰竭。 病患選擇時宜避免伴有其他器官疾病(如肝、腎功能異常)。 2. 心衰竭之嚴重程度 依據症狀可區分為三組： (1) 無法行動的病人(non-ambulatory patient) 病人在休息時或微量運動時就有症狀，相當於紐約心臟學會(NYHA)功能等級III到IV。治療效果以血液動力學參數之改善及壽命之延長來衡量。 (2) 可行動的病人(ambulatory patient) 病人於不同運動程度引發症狀，相當於NYHA功能等級I到II。治療效果以運動耐力之改善及壽命之延長來衡量。 (3) 無症狀的病人 治療效果以壽命之延長來衡量。 二、臨床試驗 第一階段臨床試驗 (phase I) (一) 目 的： 探討心衰竭治療藥品在人體之作用及安全性，以及基本藥動學特性，並確認人體所能忍受之劑量範圍。 (二) 對 象： 健康自願者。 (三) 排除對象: 　　　　小孩、老年人及生育年齡之婦女。 　　(四) 試驗設計及劑量調整： 1. 單一劑量或多劑量。 2. 隨機平行漸增劑量耐受性試驗。 3. 各種劑型、劑量及給藥途徑。 (五)藥品療效指標: 1. 藥動學 (1) 吸收速率。 (2) 擬似分佈體積。 (3) 代謝器官。 (4) 排泄途徑。 (5) 血中排除半衰期。 (6) 活性代謝物。 (7) 生體可用率。 (8) 蛋白結合率。 (9) 血漿及尿清除率。 (10) 線性或非線性藥動學。 (11) 鏡像立體異構物特性。 2. 藥效學： (1) 對各種血管床，如：動脈、靜脈、內臟血管、肝腎器官血流灌注變化、心臟前負荷及後負荷之影響。 (2) 對心肌收縮力之影響，以非侵入性方法，如：超音波、核子醫學及運動心電圖等，或以侵入性方法，如：心導管血液動力學、Swan-Ganz導管、壓力─容積迴圈(pressure-volume loop)等方式來評估藥效，以得到劑量─療效反應關係圖或濃度─療效反應關係圖。 3. 安全性： 　　評估人體所能忍受之最大劑量範圍及藥品不良反應。 第二階段臨床試驗 (phase II) (一) 目 的： 探討心衰竭治療藥品在心衰竭病患之安全性、療效、藥動學特性，並確定病患可接受之劑量範圍。 (二) 對 象： 心衰竭病患，必須註明年齡層、性別、心衰竭病因、功能狀態、左心室功能、藥品使用紀錄，以及有無伴有其他器官疾病(詳見一、臨床之考量)。 (三)試驗設計及劑量調整： 1. 雙盲為宜。 2. 宜有安慰劑對照組。 3. 單一或多劑量。 4. 隨機平行漸增劑量耐受性試驗。 5. 依次漸增劑量重覆耐受性試驗。 6. 試驗時間較短，著重於測定藥品直接療效及安全性。 (四)藥品療效指標： 1. 藥動學：病患對藥品吸收、分佈、代謝、排泄之影響(詳見第一階段)。 2. 藥效學：對於藥品療效之指標可分為五項如下： (1) 症狀： 最常用的為NYHA功能等級之評估。 (2) 鹽份及水份滯留之身體證據： 測量頸靜脈擴張程度、肺囉音之有無、肝腫大之程度、周邊水 腫、體重，但需注意併用利尿劑之影響。 (3) 非侵入性左心室功能之評估： I. 以胸部X光評估心臟大小。 II. 心臟超音波或核子醫學來測量心室容積及心室射出分率（left ventricular ejection fraction）。 III. 收縮時間長度。 但是這些非侵入性的評估，常與侵入性評估可能無很好的相關性，同時與臨床症狀也沒有相關，須特別注意。 (4) 侵入性血液動力學測量： 　　心輸出量與心室填充壓力（filling pressure）之改變，可提供心臟功能改善最直接的證據。 (5) 客觀的運動測試： 　　可分最大運動測試(maximal test)及次最大運動測試(submaximal test)兩種。而運動測試指標的變數包括：運動總時間、最大作功(work load)、最大氧氣消耗(maximal oxygen consumption)、無氧閥值(anaerobic threshold)、血漿乳酸濃度、血漿激素測定及複雜的代謝決定因子（可利用核磁共振技術來測量）。若是利用運動測試來評估療效時，須考慮病人有可能因重複測試，在熟悉測試方法之後，而導致運動表現改善。 3. 安全性： (1) 所有的藥品應注意以下可能產生的副作用： I. 低血壓。 II. 因低血壓引起之末端器官功能受損，如：腎功能不全、腦血管病變、心肌缺氧等。 III. 體液滯留。 IV. 心肌收縮功能之損害。 V. 心房性及心室性心律不整。 VI. 造成原有疾病進行之潛在效果。 (2)藥品交互作用： 藥品─藥品交互作用及藥品─疾病交互作用，皆需經完整的試驗。 第三階段臨床試驗 (phase III) (一) 目 的： 進一步確認心衰竭治療藥品之療效、安全性、適當的劑量範圍、適應症、禁忌症、藥品交互作用及藥品不良反應。 (二) 對 象： 同第二階段。 (三) 試驗設計及劑量調整： 1. 雙盲為宜。 2. 宜有安慰劑對照組。要顯示新藥療效，最好的試驗設計為隨機雙盲交叉試驗。 3. 可有背景治療(background therapy)。基於人道考慮，有時背景治療是必要的，包括毛地黃、利尿劑、血管擴張劑及升壓素轉化酵素抑制劑(ACE inhibitor)等。此時隨機分組要加上背景治療為基準加以考量。最好避免使用與試驗用藥品同一類或有類似作用機轉之藥品。 4. 宜用多劑量。 5. 依次漸增劑量，可視臨床反應調整劑量。 6. 試驗時間：臨床試驗時間的長度，取決於療效指標(endpoints)。當試驗靜脈注射藥品治療急性心衰竭時，四十八小時的血液動力學試驗應足夠。若慢性心衰竭口服藥品試驗，一般認為需3個月的時間。 (四) 藥品療效指標： 1. 藥效學：對於藥品療效之指標可分為下列六項(詳見第二階段)： (1) 症狀。 (2) 鹽份及水份滯留之身體證據。 (3) 非侵入性左心室功能之評估。 (4) 侵入性血液動力學測量。 (5) 客觀的運動測驗。 (6) 存活率。 由藥效學之指標，來找出適當之治療劑量、血中藥品濃度與療效之關係、與併用藥品之交互作用。 2. 安全性： (1) 所有的藥品應注意以下可能的藥品不良反應： I. 低血壓。 II. 因低血壓引起之器官功能受損，如：腎功能不全、腦血管病變、心肌缺氧等。 III. 體液滯留。 IV. 心肌收縮功能之損害。 V. 心房性及心室性心律不整。 VI. 造成原有疾病進行之潛在效果。 　 (2) 藥品交互作用 藥品─藥品交互作用及藥品─疾病交互作用，皆需經完整的試驗。 (3) 存活率 須仔細評估藥品不良反應對存活率的影響。 參考文獻 1. 行政院衛生署（1997）.藥品臨床試驗申請須知（台北） 2. 行政院衛生署（1998）.藥品優良臨床試驗規範（台北） 3. 行政院衛生署（1999）.藥品臨床試驗一般基準（台北） 4. Division of Cardio-Renal Drug Products, Proposed Guidelines for the Clinical Evaluation of Antihypertensive Drugs, FDA, 1988.5.9. 5. Guidelines for the Clinical Evaluation of Anti-Arrhythmic Drugs. FDA, 1985.7. 6. First Draft: Milton Packer, M.D., Proposed Guidelines for the Clinical Evaluation of Drugs for the Treatment of Congestive Heart Failure, FDA Cardio-Renal Advisory Committee, 1988.12.7. 1