• 發文/公布日期：2002-08-23
• 文件類別：法規
• 分類：藥品臨床試驗
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主旨：

腎功能不全病患之藥動學試驗基準

說明：

腎功能不全病患的藥動學試驗基準 ─臨床試驗設計、數據分析以及對劑量調整與標示的影響 Guidance For Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function： Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling 行 政 院 衛 生 署 中華民國九十一年七月 序言 世界各醫藥先進國家，為確保上市藥品之安全及有效性，均明文規定應有足夠之動物試驗、安全性試驗及人體臨床試驗為依據，證明該藥品安全及有效後始得核准上市。 醫療法於七十五年十一月二十四日公布施行後，本署藥政處負責受理新藥臨床試驗申請案件，迄今已十餘載。本處自七十五年鑑於各醫院、醫師、藥商等申請新藥臨床試驗時，對現有申請程序、相關法規、檢附之資料、計畫書之內容及試驗之進行等尚有疑義，乃持續編印「藥品臨床試驗申請須知」乙書供參。復因應八十二年二月三日中美保護智慧財產權諮商會議，本處於八十二年七月七日公告新藥監視制度，辦理新藥查驗登記須檢附國內臨床試驗報告，作為藥品查驗登記審核依據，以取代個別公立醫院進藥試驗。並於八十五年公告「藥品優良臨床試驗規範(GCP)」。八十六年行政院公布「加強生物技術產業推動方案」，本署配合推動方案，制定新藥研發臨床試驗基準，至今已陸續公告「藥品非臨床試驗安全性規範」、「藥品非臨床試驗優良操作規範」、「藥品臨床試驗一般基準」、「核醫放射性藥品臨床試驗基準」、「心血管治療藥品臨床試驗基準」、「感染症治療藥品臨床試驗基準」、「癌症治療藥品臨床試驗基準」、「內分泌及新陳代謝治療藥品臨床試驗基準」、「植物抽取新藥臨床試驗基準」、「年老病患的藥品臨床試驗基準」及「肝功能不全病患的藥動學試驗基準」，期使上述基準之制定能使法規更完善，以促產業發展。 本基準係針對進行腎功能不全病患的藥動學臨床試驗時，所需注意之一般事項加以整理而成此「腎功能不全病患的藥動學試驗基準」，冀望此基準之公告，能提供醫藥界或學術研究單位進行腎功能不全病患的藥動學試驗者參考，以提昇國內臨床試驗水準。 衛生署藥政處 中華民國九十一年七月 目錄 第一章、前言----------------------------------------------------------------- 4 第二章、背景------------------------------------------------------------------- 5 第三章、決定是否須於腎功能不全病患執行臨床試驗----------------7 第四章、臨床試驗設計------------------------------------------------------- 9 第五章、數據分析------------------------------------------------------------ 18 第六章、標示------------------------------------------------------------------ 21 參考文獻------------------------------------------------------------------------ 27 中英文對照表------------------------------------------------------------------ 28 第一章、前言 本基準之目的在協助試驗委託者執行評估腎功能不全對藥品藥動學（Pharmacokinetics, 簡稱PK）性質之影響的試驗，並且依據試驗結果作適當的劑量調整與標示，必要時也將評估腎功能不全對於藥品藥效學（Pharmacodynamics, 簡稱PD）性質之影響。 第二章、背景 藥品在進入體內後經由排泄（excretion）或是代謝（metabolism）方式排除（elimination）。藥品排除可經由的途徑有多種，然而大部份的藥品還是以原型（unchanged drug）經由腎臟排除或在肝臟代謝。主要經由腎臟排泄機制排除的藥品，腎功能不全可能會改變藥品的藥動學及藥效學性質，以致於藥品的用法用量可能有別於腎功能正常的病患。雖然腎功能不全對於藥品可能造成的影響主要是減低該藥品或其代謝物在腎臟之排泄及代謝，但也與藥品的吸收、肝臟代謝、血漿中的蛋白質結合度（plasma protein binding）以及藥品分佈之改變相關。即使腎臟並不是該藥品的主要排除途徑，這些改變可能在腎功能嚴重不全的病患會有顯著的影響。因此，對於腎功能不全的病患可能常用的藥品，其藥動學性質應加以評估，以建議合理的劑量。 本基準可提供下述的建議： * 對於腎功能不全病患的藥動學試驗執行之適當時機及試驗之必要性 * 對於腎功能不全病患的藥動學試驗設計與執行 * 腎病末期（end-stage renal disease, 簡稱ESRD）病患在接受透析治療【如血液透析（hemodialysis）或是腹膜透析（peritoneal dialysis）】時的藥動學試驗設計與執行 * 試驗結果的分析與報告 * 試驗結果在核准產品上標示之含意 第三章、決定是否須於腎功能不全病患執行臨床試驗 一、 何時可能須於腎功能不全病患執行臨床試驗 當藥品可能使用於下列病患時，建議執行腎功能不全病患之藥動學試驗： 1. 腎功能不全可能顯著影響藥品及（或）其活性及（或）毒性代謝物的藥動學性質。 2. 因安全或療效上的考量，而需要調整劑量，尤其是當藥品或其活性代謝物具有狹窄治療指數（therapeutic index）或主要經由腎臟代謝或排除時，應於腎功能不全病患進行試驗。 此外，由於腎功能不全可能會造成藥品血中蛋白結合度的降低，當藥品或其活性代謝物具有高肝臟清除率（與肝臟血流量有關）以及顯著血漿蛋白質結合率時，也需考慮此類試驗的執行。 二、 何時可能不須於腎功能不全病患執行臨床試驗 腎功能不全對某些藥品的藥動學性質改變並不顯著，因此毌須調整劑量。在這種情形下，對腎功能不全的病患執行藥動學試驗雖仍可能有助於預測藥品性質，但並非必要。若未執行此類試驗，則應於標示上註明，雖未曾評估腎功能不全的影響，但可能不需要改變劑量。目前已知，下列藥品的性質可能符合這種情形： 1. 藥品及活性代謝物具有相當寬廣的治療指數，且其主要排除途徑為經肝臟代謝或膽道排泄。 2. 氣態或揮發性藥品，且該藥品及其活性代謝物主要經由肺臟排除。 3. 對於單次使用的藥品，除非有臨床上的考慮，也許不須以腎功能不全病患進行臨床試驗。 雖然嚴重腎功能不全對於藥品在肝臟代謝的影響具爭議性，除非藥品具有相當寬廣的治療指數，對於主要經由肝臟代謝的藥品，仍應考慮在腎功能不全病患執行藥動學試驗。 即使腎功能不全不會明顯影響藥品藥動學特性，也應考慮透析對藥品藥動學特性的影響。接受透析療法的病患使用某些藥品時，可能需要高於一般正常人的劑量。這些考量將於以下的章節中討論。 第四章、臨床試驗設計 第三期（phase 3 / III）臨床試驗通常以預定治療標的病患族群中相當具有代表性的病患進行試驗，以建立藥品在某一特定（或一定範圍）的用法用量的安全性與有效性。這類試驗多半排除了嚴重腎功能不全的病患參與；然而，仍可能提供足夠的腎功能範圍（輕度或中度腎功能不全）來初步評估腎功能減低之影響。本基準所建議進行之試驗，其主要目的是當第三期臨床試驗的結果中，如果顯示藥品的藥動學性質因腎功能不全而有所改變時，決定是否因而需要調整劑量。因此，建議在試驗中應適當的比較在預定治療的病患中腎功能不全病患與正常腎功能病患之間的差異，而非只包括年輕的健康受試者。 在本章中所描述基本完整之臨床試驗設計，可適用於不會因為腎功能不全而改變藥效學（如：濃度-反應關係）或其治療指數大到可以排除安全考量的大部分藥品。在這種情形下，依據藥品的性質及其預定治療的病患族群試驗中，完整試驗設計某些條件可能可以簡化或排除。 一、 基本完整之臨床試驗設計（Basic"Full"Study Design） 1. 試驗受試者 本試驗之腎功能控制組應足以代表該藥品預定治療的病患。如果所預定治療的族群是老年人且包含女性受試者，則控制組不應該僅納入健康的年輕男性。 然而，控制組要納入不同程度腎功能不全的病患，且病患具有藥品預定治療之病況，可能會有困難，因此，折衷的辦法是使用與原來族群在腎功能、年紀、性別、體重等要素上有類似性質的自願者。舉例來說，如果藥品是治療阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）時，可能被納入的受試者包括年老的健康男性或女性，這些人的腎功能與健康的年輕男性自願者不同。 此試驗也可包括具有比控制組具有更佳腎功能的人（例如：健康年輕的自願者）。如此，試驗中包括具有各種腎功能的受試者，則有助於評估腎功能對藥動學的影響，且實際的病患族群中可能有些人具有腎功能優於控制組者。然而，對於劑量調整的建議應基於病患腎功能與預定治療族群腎功能的比較結果，而不一定是年輕健康自願者。 為確保具有足夠不同腎功能的受試者，建議納入大致相等數目的下列病患： 組別 描 述 預估肌氨酸酐(creatinine)的清除率（ml/min） 1 正常腎功能 ＞80ml/min 2 輕度腎功能不全 50-80ml/min 3 中度腎功能不全 30-50ml/min 4 重度腎功能不全 ＜30ml/min 5 腎病末期病患(ESRD) 需要透析 本基準的主要目的是希望能決定是否一個藥品或其代謝物的藥動學及