• 發文/公布日期：2002-07-23
• 文件類別：法規
• 分類：藥品臨床試驗
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主旨：

小兒族群的藥動學試驗基準

說明：

小兒族群的藥動學試驗基準 Guidance for Pediatric Pharmacokinetic Studies 行政院衛生署 中華民國九十一年七月 序言 世界各醫藥先進國家，為確保上市藥品之安全及有效性，均明文規定應有足夠之動物試驗、安全性試驗及人體臨床試驗為依據，證明該藥品安全及有效後始得核准上市。 　　　 　　　醫療法於七十五年十一月二十四日公布施行後，本署藥政處負責受理新藥臨床試驗申請案件，迄今已十餘載，並自七十五年起鑑於各醫院、醫師、藥商等申請新藥臨床試驗時，對現有申請程序、相關法規、檢附之資料、計畫書之內容及試驗之進行等尚有疑義，乃持續編印「藥品臨床試驗申請須知」乙書供參。復因應八十二年二月三日中美保護智慧財產權諮商會議，於八十二年七月七日公告新藥監視制度，辦理新藥查驗登記須檢附國內臨床試驗報告，作為藥品查驗登記審核依據，以取代個別公立醫院進藥試驗。並於八十五年公告「藥品優良臨床試驗規範(GCP)」。 　　　八十六年行政院公布「加強生物技術產業推動方案」，本署配合推動方案，制定新藥研發相關基準，至今已陸續公告「藥品非臨床試驗安全性規範」、「藥品非臨床試驗優良操作規範」、「藥品臨床試驗一般基準」、「核醫放射性藥品臨床試驗基準」、「心血管治療藥品臨床試驗基準」、「感染症治療藥品臨床試驗基準」、「癌症治療藥品臨床試驗基準」、「內分泌及新陳代謝治療藥品臨床試驗基準」、「肝功能不全病患的藥動學試驗基準」、「年老病患的藥品臨床試驗基準」及「植物抽取新藥臨床試驗基準」，期使上述基準之制定能使法規更完善，以促產業發展。 　　　 　　　本基準係針對進行小兒族群的藥動學臨床試驗時，所需注意之一般事項加以整理而成此，冀望此基準之公布，能提供醫藥界或學術研究單位進行小兒族群的藥動學試驗者參考，以提昇國內臨床試驗水準。 　　　 　　　 　　　 　　　衛生署藥政處 　　　中華民國九十一年七月 目錄 第一章、 前言-------------------------------------------------------------------- 4 第二章、 背景-------------------------------------------------------------------- 6 第三章、 臨床試驗設計-------------------------------------------------------- 9 第四章、 方法--------------------------------------------------------------------- 10 第五章、 標示--------------------------------------------------------------------- 13 第六章、 倫理考量--------------------------------------------------------------- 14 參考文獻--------------------------------------------------------------------------------- 15 中英文名稱對照表--------------------------------------------------------------------- 16 第一章、 前言 　　本基準的目的是協助試驗委託者如何執行小兒族群(pediatric population)藥動學試驗，並強調執行此類試驗的一般考量，以便藥品可被標示為小兒使用(pediatric use)。 　　以下方式提供數種證據，以支持安全且有效地在兒童身上使用的方法，包括：(1)在特定小兒族群上執行與成人適應症不同之適當且控制良好 (well-controlled) 的臨床試驗，(2)在特定小兒族群上執行與成人適應症相同之適當且控制良好的臨床試驗，(3)當充分證據顯示，疾病的發展與療效之評估，在小兒與成人族群上相似，因此可將藥品之成人有效性資料外插至小兒族群，在上述條件下，毋須執行額外的臨床試驗。如果用第三種方法，則通常需要藥動學資料，以提供小兒族群適當的給藥建議，所以適當的給藥劑量可以使成人與小兒的全身性暴露量(systemic exposure)相當。若懷疑小兒族群的濃度與反應相關性的數據與成人不同，則可能需要執行小兒族群的藥動藥效學試驗。在第三種方法之下，其他可以支持藥品在小兒族群病患的安全性試驗的結果，也可作為重要的參考。 　　廣泛而言，本基準著重於藥動學資料，以便選擇小兒族群合適的劑量，假設疾病之發展與劑量-反應關係(dose-response relationship)在小兒族群與成人十分類似，則可將成人數據外插應用於小兒族群。本基準不提供：(1)用控制(controlled)或非控制(uncontrolled)的試驗以建立小兒族群的藥品安全性與有效性的方法，(2)如何決定疾病之發展與藥品的作用在成人與小兒族群是否具有類似的標準，(3)如何執行藥效學試驗以建立藥效及毒性之劑量(濃度)-反應關係。 　　 　　本基準中小兒族群的定義為： 新生兒(neonate)：出生至1個月 嬰兒(infant)：1個月至2歲 兒童(children)：2至12歲 青少年(adolescent)：12至未滿16歲 16歲或以上者，其藥動學與成人類似。 第二章、背景 　　藥動學是描述藥品被身體所處理的情形。藥動學測量數值如曲線下面積(area under the curve, AUC)，最高濃度（concentration at the maximum, Cmax）與從這些測量數值衍生計算的參數如清除率(clearance)、半衰期(half-life)、分佈體積(volume of distribution)等，反映出藥品在體內的吸收(absorption, 簡稱A)、分佈(distribution, 簡稱D)與排除(elimination, 簡稱E)。藥品可以原態藥品排泄(excretion)或代謝(metabolism, 簡稱M)成為一種、多種、具活性、不具活性的代謝物排除出體外。此全部過程通常稱為「ADME」，它掌管了藥品給予後，藥品及其代謝物的全身性暴露量。全身性暴露量是由血漿中藥品(代謝物)的濃度表示，通常與劑量、療效及不良作用有關。所有藥品皆表現出藥動學測量數值(參數) 個體間(inter-individual)、個體內(intra-individual)的變異數(variance)，變異數有時可能相當大。在小兒族群，生長與發育會改變影響ADME，也會影響藥動學測量數值(參數)的改變。為了達到與成人相近而有效安全的曲線下面積、最高濃度數值，必要時須評估在各年齡層中小兒用藥族群的藥動學。若生長與發育快速進行時，為了維持穩定的藥品全身性暴露量，必要時病患須隨時間而調整劑量。在計劃小兒族群藥動學試驗時有幾個方向特別重要： 一、吸收(Absorption) 　　小兒族群的發育會影響藥品吸收，包括胃酸、胃腸排空速率、吸收表面積、負責主動將藥品運送通過胃腸黏膜的酵素系統、胃腸通透性、膽功能(biliary function)等。同樣的，皮膚、肌肉、脂肪(包括水含量和血管化程度)的發育改變，也會影響藥品經肌肉、皮下或經皮吸收。 二、分佈(Distribution) 　　藥品的分佈會被身體的組成所影響，例如全身水份和脂肪組織的改變，不一定隨全身體重而成比例改變。隨生長與發育而改變身體組成所造成的血漿蛋白質、組織結合的變化，也會影響藥品分佈。 三、代謝(Metabolism) 　　藥品通常於肝臟代謝，但有時也在血液、胃腸壁、腎臟、肺臟和皮膚發生。因發育而改變的代謝能力會影響吸收和排除，應視腸道、肝臟的代謝程度而定。雖然發育的改變是可見的，但某特定藥品在新生兒、嬰兒、兒童中代謝之資訊卻相當有限。大體而言，可以假設藥品在兒童與成人一樣經過氧化、還原、水解、結合的途徑產生一樣的代謝物，但是兩者形成代謝物的速率卻可能不同。因此藥品在開發早期所進行的體外試驗，對兒童與成人藥品代謝途徑之研究很有幫助。 四、排泄(Excretion) 　　藥品由腎臟排泄主要受制於由腎絲球過濾、腎小管分泌及腎小管再吸收所影響。因為小兒族群在這些過程的發育速度有所不同，因此當腎臟為藥品主要排除途徑時，年齡會影響藥品全身性暴露量。此外，也應考慮其他排泄途徑的成熟性(包括膽及肺臟)。 五、蛋白質結合度(Protein Binding) 　　蛋白質結合度會因年齡、疾病而改變。在某些情況下，必須了解蛋白質結合度以解釋血液濃度測量的數據並決定合適的劑量調整。體外血漿蛋白質結合度試驗可以決定原態藥品與主要活性代謝物的結合度，並辨別特殊結合的蛋白質，例如白蛋白(albumin)及