• 發文/公布日期：2011-04-18
• 文件類別：法規
• 文號：FDA 藥字第1001401371號
• 分類：BA/BE試驗
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主旨：

生體相等性試驗之受託研究機構管理規範

說明：

訂定「生體相等性試驗之受託研究機構管理規範」，並自即日起生效。 生體相等性試驗之受託研究機構管理規範 壹、總則 一、 為認定受託研究機構執行生體相等性試驗之操作及分析標準，健全受託研究機構之管理，依藥品生體可用率及生體相等性試驗準則第九條第四項之規定，訂定本規範。 二、 生體相等性試驗之受託研究機構，其管理與用詞，適用藥品優良臨床試驗準則、藥品生體可用率及生體相等性試驗準則、本規範及其他有關法令之規定。 三、 本規範用詞，定義如下： (一) 試驗稽核（audit of a trial）：指由不直接涉及試驗之人員進行系統性檢查，以評估試驗的實施是否與法規、標準作業程序及試驗計畫書相符，資料報告是否與現場記錄一致，如：個案報告表中的資料報告和記錄是否與醫院病歷或原始記錄相符合。 (二) 個案報告表（case report form）：指按試驗計畫書設計的報告表格，用以記錄受試者在試驗過程中的資料。資料收集過程必需確保資訊得以良好保存、維護並且可再取得，且方便驗證、稽核與查核。 (三) 對照藥品（comparator product）：指臨床試驗中做為參考品之一種製劑或是其他產品。 (四) 委託（contract）：指一個由研究者、研究機構和試驗委託者對財務問題與責任的授權與分配達成一致同意並共同簽章並註明日期之文件。包含以上資訊之試驗計畫並由責任人簽字，則可視為委託。 (五) 查核（inspection）：指主管機關對一項臨床試驗進行的官方檢查，（檢閱包括品質管制、人員參與、授權與稽查等資料），查核作業可以在試驗單位、試驗委託者或受託研究機構之處所進行，以證明符合藥品優良臨床試驗準則與非臨床試驗優良操作規範之規定。 (六) 試驗用藥品的標籤（investigational labelling）：臨床試驗中試驗藥品的專用標籤。 (七) 監測員（monitor）：由試驗委託者任命並對試驗委託者或受託研究機構負責之具備相關知識人員，其任務是監測及報告試驗的進行情況和核實資料。 (八) 臨床試驗的品質保證（quality assurance relating to clinical trials）：為了確保臨床試驗之操作與資料之產出符合藥品優良臨床試驗準則與藥物非臨床試驗優良操作規範所建立的系統與品質管制程序。包括確保符合倫理和專業的臨床操作、標準作業程序、報告及人員的專業資格和技能等。 (九) 原始資料（raw data）：指在臨床試驗當中用來重建或評估試驗的所有最初的觀察資料，臨床發現或臨床試驗中的其他活動的記錄或簽章的影本。這些資料包括：實驗室筆記，備忘錄，計算結果與文檔，還包括那些自動儀器的資料記錄與某些精確而簽章過的影本（比如：影印或縮影膠片形式的檔）。原始資料也包括相片底片，縮影膠片，磁介質（如電腦磁片）和光學介質（如CD-ROMs）。 (十) 標準作業程序（standard operating procedures；SOP）：為有效地實施和完成某一特定的臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。 (十一) 研究主持人（study director）：在生體相等性試驗，研究主持人負責主導試驗中生物檢體分析之工作。 (十二) 確效作業（validation）：確效作業系指有文件證明的作業程序，依據藥品優良臨床試驗準則與藥物非臨床試驗優良操作規範，證實任何步驟、處理、設備（包括使用的軟、硬體）、物料、進行之活動和系統確實一致且可致預期之結果。 (十三) 資料驗證（verification of data）：指為確保最終報告中的資料與最初的觀察資料一致而採取的步驟。該步驟亦可是電腦程式，適用於原始資料，個案報告表中的資料（文書版或電子版），電腦列印輸出，資料分析和表格。 貳、組織與管理 四、 受託研究機構，應符合下列要求： (一) 受託研究機構應符合法令之規定。藥品製造廠之研發單位，亦同。 (二) 受託研究機構應有組織架構圖，載明主要負責人員姓名與職務，並經負責人簽名授權及加註日期。 (三) 所有工作人員應有工作業務之說明文件，包括主要負責人員之責任範圍。 (四) 人員之簽名樣式應作成列表。 五、 電腦及硬體設備，應符合下列要求： (一) 電腦數量應足供人員進行資料登錄、資料管理、計算與編寫報告。 (二) 電腦應有足供使用之硬碟容量及記憶體，以利資料完整儲存。 (三) 輸入及儲存於電腦之試驗相關資料應有明確方法進行控管。對於有權控管資料庫之人員應作成列表保存。 六、 電腦軟體，應符合下列要求： (一) 電腦軟體之選用應符合實際需要。 (二) 選用軟體程式、病毒掃描頻次、資料儲存，及備份檔之製作、存檔、保存等事件，應有文件明確說明。 (三) 選用軟體應能達到品質及資訊管理之需求，並應保證其可信度與準確性。資料處理軟體應至少包含文書處理、資料登錄、資料庫、圖表製作、藥動學與統計學軟體。使用者自行設計之軟體，亦同。 七、 資料輸入，指將原始資料、個案報告表、分析性資料傳輸至電腦系統，作為藥動學運算或統計學分析及報告之用。 八、 資料輸入，應符合下列要求： (一) 資料輸入程序宜具防止錯誤發生之設計，並有標準作業程序詳細說明。 (二) 資料輸入宜採複式輸入法。資料校對、複式輸入、電子邏輯控制等資料確效之方法學，應提出詳細說明。 (三) 更改資料庫之資料應由專人或其授權之人為之，並詳細記錄。 九、 受託研究機構應規劃適當之空間，並能防火，以供儲存臨床試驗資料檔案與試驗藥品等。 十、 儲存檔案，應符合以下要求： (一) 儲存檔案應有標準作業程序。 (二) 檔案室出入應進行管制，非經授權之人不得出入。 (三) 標準作業程序對試驗原始資料與研究紀錄之儲存期限應詳為規定。 十一、檢品保存期間應依藥品生體可用率及生體相等性試驗準則之規定，並於標準作業程序中詳細說明。 十二、臨床試驗應在保證受試者安全之條件下進行，其單位場所之選擇應考量產品研發階段及潛在危險性。 十三、受託研究機構應規劃充足空間，供相關試驗人員住宿、活動或進行試驗之用。 十四、臨床試驗場所應有實驗室及其他足夠設施，並應妥為規劃設置，以利試驗活動順利進行。試驗場所之出入應進行管制。 十五、實驗室之設置，應以適於人員之實驗操作為原則，並應有充足空間，以防止藥品混淆、汙染或交叉汙染，及供儲藏檢品、標準品、儀器、設備、溶劑、試劑和紀錄。儲藏室等重要區域之溫度控制應設預警系統，定期進行測試，以確保其正常運行。每日之溫度記錄應保存，如有檢測預警系統，亦應記錄之。 十六、試驗場所應有電話、傳真及發送電子郵件之設備，以確保與外界之正常聯繫。此外，受託研究機構亦應配置印表機或影印機等必要之辦公設備，以完成其工作。 十七、執行生體相等性試驗之臨床試驗場所及分析場所，應配合中央衛生主管機關之查核，並備齊查核所需相關資料。臨床試驗場所之查核，規定如附件一。分析場所之查核，規定如附件二。 參、臨床期之管理 十八、生體相等性試驗為人體試驗，應符合醫療法及其授權相關法令、藥事法及其授權相關法令之規定。 十九、臨床試驗應於符合法規規定之醫療機構內進行，並應確保受試者之安全。 二十、進行試驗之醫療機構，應符合下列要求： (一) 應有足夠空間，以容納受試者。 (二) 夜間工作之辦公設施及床位，得依試驗類型及試驗藥品之需要，在適當條件下提供配置，並應於試驗計畫書中載明。 (三) 更換、存放、清洗衣物或供盥洗之處所，應設於研究人員易於所及之處，其數量並應符合人數之需要。 (四) 試驗場所應配置下列設施，必要時並應有適當之區隔： １、受試者登記和檢查之處所。 ２、供受試者休閒之處所。 ３、其他附屬於受試者之場所。 ４、供儲藏、重新包裝、調劑、記錄等藥事作業用之管制進出場所。 ５、供藥品之定量、給藥，及檢體收集之處所。 ６、血漿分離、冷藏室等檢品處理或儲藏之處所。 ７、儲存試驗器材、藥品、文件檔案與個案報告表之監控場所。 ８、準備標準餐食及用餐之處所。 ９、緊急情況下可用的資源、搶救設備，及緊急事件中必備之急救藥品。 １０、緊急救護或其他醫療救護時，足供妥善照顧受試者之設施。 １１、存檔設施。 二十一、 檢體分析應依循非臨床試驗優良操作規範，於合適且符合該規範標準之分析實驗室進行。 二十二、 血液檢查、尿液檢查或其他檢驗，應於試驗計畫書所定之試驗期間進行。 二十三、 受託研究機構應有實驗室分析方法、必要時須提供載明日期之實驗室分析標準範圍，及實驗室國際認證證明文件等具體資料。 二十四、 實驗室的資料檔中，應有負責分析人員簽署之最新個人簡歷。 二十五、 實驗室應替每一位受試者建立單獨之報告檔案，作為個案報告表之一部分，並應有所有試驗測試的原始資料存檔。 二十六、 受託研究機構應有充足的工作人員從事臨床試驗，相關人員應具備特定資格並經專門培訓。員工人數應視受託研究機構從事臨床試驗之多寡及難度以決定。 二十七、 為保證受試者之權利、安全及健康，包括夜晚在內之試驗期間內，應維持足夠之合格且經專門培訓之員工人數，並應在突發事件中妥善照顧受試者。 二十八、 生體相等性試驗之運作及分析，應由下列關鍵人員負責執行： (一) 醫學或藥動學專業相關人員。 (二) 試驗主持人。 (三) 研究主持人。 (四) 品質保證負責人員。 (五) 技術負責人員。 (六) 品質管制負責人員。 二十九、 除負責品質保證之人員應為獨任外，同一人員得兼任其他職務。品質保證人員並應將稽核結果向機構之最高管理階層彙報。 三　十、 受託研究機構得雇傭兼職人員從事一定工作，惟其簡歷與培訓記錄皆應比照全職人員記錄在案。 三十一、 負責計畫及實施研究的管理人員應有適當之資格，並具備相關領域之專業知識與經驗。 三十二、 藥物非臨床試驗優良操作規範與藥品優良臨床試驗準則之培訓及考核，應作成紀錄並保存。 三十三、 品質保證，應符合下列之要求： (一) 受託研究機構應有相應之品質保證系統。 (二) 品質保證人員及其負責人，應獨立於試驗執行或監測員之外。 (三) 品質保證單位之主要職責如下： １、 稽核試驗過程中所進行之任何活動。 ２、 確保品質保證系統與受託研究機構的標準作業程序之順利運作、複核及更新。 ３、 確保所有資料之可信度與可追溯性。 ４、 依照標準作業程序，於固定且特定之時間內，計畫執行內部稽核工作，必要時並追蹤矯正措施之進度。 ５、 確保分析實驗室及其他受託單位依藥物非臨床試驗優良操作規範進行，包括稽核實驗室設施，必要時並追蹤矯正措施之進度。 ６、 審核臨床報告，並確保臨床報告能準確且完整反映研究結果資料。 (四) 試驗委託者如欲對試驗進行監測，或對臨床試驗、分析與實驗場所進行稽核，受託研究機構不得拒絕。 (五) 分析實驗室應設立獨立之品質保證單位。品質保證單位應與負責分析工作之人員分別獨立，以確保試驗採用最新之分析方法並通過確效作業。 三十四、 試驗計畫書應於臨床試驗執行前依法經合法成立之人體試驗委員會核准。 三十五、 受試者同意，應符合下列要求： (一) 受試者同意，應使用受試者或其法定代理人可理解之語言文字，以口頭及書面之形式為之。 (二) 受試者同意應依藥品優良臨床試驗準則之規定，於臨床試驗各項步驟進行前完成，並記錄存檔。 (三) 受試者得不附任何理由，隨時退出試驗。有附理由者，應記錄之。 (四) 受試者應受明確告知有關保險及因參與試驗而致傷殘所受之補償和治療等資訊。 三十六、 臨床試驗之監測，應符合下列要求： (一) 監測員應具備一定資格，負責確保試驗過程依據計畫書、藥品非臨床試驗優良操作規範、藥品優良臨床試驗準則、試驗倫理及相關法規進行，包括指引個案報告表及試驗資料依正確程序進行。 (二) 試驗委託者得將監督管理之工作委託予受託研究機構，但以特殊情形，且該受託研究機構已依法規要求安排臨床試驗監測工作者為限。 (三) 監測調查之頻次由試驗委託者與受託研究機構協商定之，惟臨床試驗執行前、執行中與完成後，均應至少執行一次監測。監測員並應於各次監測調查後作成書面報告。 (四) 受託研究機構應製作關於監測調查、原始資料審核範圍、藥品管理責任和履行試驗計畫相關之書面標準作業程序。 (五) 監測員於期前調查、期中常規調查、期末調查，應各有一份書面標準作業程序。 三十七、 試驗主持人： (一) 試驗主持人應對臨床試驗之執行負完全責任，包括試驗設計、試驗用藥之管理、與主管機關或人體試驗委員會之聯繫、計畫書及試驗報告之簽署。 (二) 試驗主持人，其資格應符合人體試驗管理辦法之規定。 (三) 試驗主持人應負責受試者在臨床試驗期間之安全、健康與福祉，並具實記錄試驗相關之臨床數據。 (四) 試驗主持人由受託研究機構選任之，如試驗主持人非受託研究機構長期聘雇者，並應與受託研究機構簽訂書面契約，並經適當培訓。 三十八、 受託研究機構應詳實記錄、儲存臨床試驗各階段之受試藥品及對照藥品之接收、儲存、處理、責任管理等一切資訊，並應做好剩餘試驗藥品之出貨、遞送、接收、儲存、調劑、給藥、複核，以及剩餘藥品退回與銷毀之紀錄。 三十九、 執行試驗之藥品（含受試藥品及對照藥品）之資訊內容，應包括藥品劑型、劑量、批號、有效期限，以及其他可資鑑別藥品特殊性質之代碼。 四　十、 執行試驗之藥品應預留原包裝藥品，以備未來必須確認之用。 四十一、 受託研究機構應具適當之空間，並與社區藥局或醫院藥局共同承當試驗藥品與對照藥品之儲存、遞送、退回和記錄。 四十二、 執行試驗之藥品應在適當條件下保存，其保存條件應達試驗委託者提供之藥典或藥品資訊所載之標準。 四十三、 執行試驗之藥品應存放於特定區域並上鎖，非經授權之人不得進入。 四十四、 執行試驗之藥品之隨機取樣與調劑，包括貼標作業，應依藥品優良製造規範、藥品優良調劑作業準則及標準作業程序操作，並應保留相關之紀錄。 四十五、 執行下列項目應記錄存檔，並得參酌藥品優良製造規範之規定： (一) 確保隨機取樣可操作性所採行之措施。 (二) 免除可能錯誤所採行之措施，包括清理線路、分開操作受試藥品及對照藥品、由他人對操作進行監督等。 (三) 執行完畢之調整。 四十六、 藥品調劑，應由監測員或其他人員進行複核。 四十七、 試驗主持人應照試驗計畫書之要求執行臨床試驗及隨機取樣，必要時得使用盲性設計。 四十八、 試驗主持人應確認藥品劑量之準確，並確保執行試驗之藥品之紀錄檔案、投與受試者之藥品名稱、成分、劑量等記錄之真確。 四十九、 個案報告表應記錄臨床試驗過程中每一位受試者之研究資料。 五　十、 必要時，試驗委託者得要求受託研究機構提出個案報告表設計步驟，或採用標準格式。表格之設計以符合個別研究之需要為考量。 五十一、 試驗計畫書應詳細載明自每一位受試者身上欲蒐集之資料，並應附空白個案報告表樣式乙份。 五十二、 個案報告表中應獲取、保持與留存受試者資訊，並應反映研究中所獲之真實資料，且易於對資料進行審核、稽核與查核。 五十三、 試驗主持人應確認個案報告表之正確性，且應有標準程序及紀錄。個案報告表上如有錯誤、其增刪或修改應載明緣由，刪改之日期及刪改人簽名等資料。 五十四、 每一位受試者應保存一檔案，以記錄其參與各階段臨床試驗之過程，並記錄對於後續研究有用之資訊。 五十五、 生體相等性試驗之受託研究機構，應預備足夠之健康受試者，並已事先經醫師檢查及篩選。 五十六、 篩選符合試驗所需之受試者前，應先取得其受試者同意書。於研究中所進行之任何篩選，亦同。 五十七、 試驗計畫書中應載明受試者招募之程序及篩選合格之標準。 五十八、 試驗期間應嚴格控制受試者空腹與進食，以避免食物攝取量明顯影響藥品之吸收。餐點、飲料應依試驗計畫書提供予受試者。 五十九、 進食之時間、期間及食物與液體之攝取量應記錄並保存。 六　十、 合理的試驗計畫應充分評估受試者可能發生之任何危險。試驗過程應有計劃、有組織的執行與管理，並應得所有受試者及相關人員認可。 六十一、 臨床試驗場所應備有急救設備與藥品，並有充足設施以應受試者搶救或其他醫療護理之需。 六十二、 發生不良事件時，試驗主持人應對其醫療判斷負責，並立即通報相關醫療機構、試驗委託者，必要時應通知人體試驗委員會，不得遲誤。如發生嚴重不良事件，應依藥品優良臨床試驗準則之規定，於限期內通報。 六十三、 受託研究機構應提供試驗主持人有關登記、通報不良反應之適當表格，並作為個案報告表之一部分。必要時，亦得採用其他試驗委託者所提供之表格。 六十四、 生物檢體規格、取樣方法、容積及數量應於試驗計畫書中規定，並提供資訊予受試者。血漿檢體中抗凝血劑的使用，亦同。 六十五、 生物檢體之採集、準備、運輸及貯存，應完整記錄其過程。 六十六、 檢體之實際採集次數、時間與原訂計畫有出入時，應記錄之。 六十七、 採集生物檢體之標籤應清晰，以確保能真確鑑別及追溯。 六十八、 生物檢體貯存條件應根據執行試驗之藥品之特性為之。所有貯存條件應於試驗計畫書中說明。貯存期間與運輸途中之貯存條件亦應受控制、監測並記錄，且宜保證系統發生錯誤時，仍能確保生物檢體之完整性。 六十九、 生物檢體之貯存及回收紀錄應保存。 七　十、 生物檢體宜雙套保存或備份，並分開貯存、運輸。 七十一、 生物檢體及其相關耗材之處理、銷毀或回收應符合廢棄物清理法及其授權相關法令之規定。 肆、生物檢體分析期之管理 七十二、 生物檢體分析得由執行臨床試驗之同一受託研究機構進行，亦得委託其他符合資格之受託研究機構為之。 七十三、 生物檢體分析，應於符合藥物非臨床試驗優良操作規範，並已建立品質保證之實驗室中進行。 七十四、 生物檢體分析之場地與設備，應符合下列要求： (一) 實驗室分析應有足夠空間與基本設備，各別流程應有相互隔離之操作區域，並留意檢體在製備及分析流程中之交互混雜或汙染。 (二) 水、氣、油、電等資源之供應應充足、穩定及連續。 (三) 分析設備及儀器應精確校正、維護以符合標準。分析之方法應記錄並執行確效。 (四) 設備之操作、使用、校正及預防性維護，均應有標準作業程序，並應保留紀錄。 (五) 試驗中使用之設備均應進行鑑定、校正並確認其符合標準，以確保其可追溯性。 七十五、 試驗計畫書應詳細說明分析方法之確效作業程序。不同分析方法亦應有其各別之標準作業要求。 七十六、 試驗報告書中應提出資料，說明檢體保存於特定環境下之安定性。 七十七、 化學藥品、試劑、溶劑與溶液應標示其成分、有效期限及特殊貯存條件，並宜標示其鑑別、純度或雜質濃度、來源、製備日期及安定性資料。 七十八、 各次分析作業均應包含校正及品管檢體之分析資料，其分析標準並應於標準作業程序中說明。 七十九、 使用層析法分析，應於標準作業程序中敘明層析圖譜之可接受標準及層析圖譜積分方式。同一批之受試者檢體、校正檢體及品管檢體分析所得的層析圖譜應以同樣的積分方式進行。層析圖譜之再處理應交由經訓練合格之人員執行，並應保存其紙本記錄或電子稽核檔案。 八　十、 標準作業程序中應詳細載明檢體再分析結果報告之標準。試驗報告並應列出再分析檢體之清單、再分析之原因、再分析結果數據及試驗報告書中所呈現之數據。 八十一、 試驗期間內所有品管檢體之分析結果，均應於試驗報告中敘明並納入統計分析，非因特別分析問題不得任意捨棄。捨棄之原因應詳為敘明。試驗前之分析方法確效，亦同。 八十二、 所有原始分析資料應作成紀錄，並應確保日後能追溯檢體數量、所用設備、分析日期與時間，及操作人員姓名。層析法分析之原始圖譜，應以適當比例呈現，其峰形與峰值應清晰可見。 八十三、 每一數據點應足以追溯對應特定之檢體，其所提供之資料應包括檢體數量、採樣時間及分析時間，並得提供離心過濾時間或冷凍時間等資料，使研究主持人得以判斷可能之異常結果與檢體錯誤是否相關。 八十四、 實驗室應具備編碼技術，必要時應有方法以進行盲性分析。 伍、藥動學與統計 八十五、 試驗結果之計算應由符合資格之人員進行。 八十六、 試驗計畫書應詳細載明計算方式。資料之分析亦應滿足計畫書之需求。 陸、試驗報告 八十七、 試驗報告應準確呈現所有試驗過程及結果。 八十八、 試驗報告之書寫應完整簡明，試驗過程中任何與試驗計畫相異之處，均應於試驗報告書中說明。 八十九、 試驗報告之結果資料應與原始紀錄無差異。 九　十、 試驗報告之撰寫應依相關法規之規定，按標準格式撰寫。 九十一、 試驗報告應有生物檢體分析報告，包括生物檢體分析之方法說明，及分析方法確效作業報告。 九十二、 試驗報告應詳細說明試驗主持人與試驗委託者對試驗報告之許可程序，且宜有詳細且明確的標準程序。 九十三、 試驗報告應有相關負責人員之簽名，並加註日期。 九十四、 最終試驗報告公開前，應有完整監測報告及稽核報告。